トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）のいずれにも陽性反応を示さない乳がんを指し、乳がんの中でも予後が悪く、標準的なホルモン療法や分子標的治療の恩恵を受けにくいタイプです。そのため、TNBCに対する治療法の開発は急務であり、近年さまざまな研究が行われています。ここでは、最新の研究成果をいくつかの主要な分野に分けて解説します。

1. 免疫療法の進展

TNBCは高い悪性度を持つ反面、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）が多く見られるため、免疫療法が有効である可能性が示唆されています。免疫チェックポイント阻害剤（ICI）としては、抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体が注目されています。最近の臨床試験では、アテゾリズマブやペンブロリズマブが、化学療法との併用でTNBC患者に対する有効性が確認されています。特にPD-L1陽性患者においては、これらの薬剤が従来の治療よりも生存率を延長させる結果が報告されています。

2. PARP阻害剤の役割

TNBCの患者の一部は、BRCA1またはBRCA2遺伝子に変異を持つことが知られており、このような患者に対してはPARP阻害剤が有効です。PARP阻害剤は、DNA修復機能を阻害し、がん細胞の死を誘導する作用があります。代表的な薬剤としてオラパリブやタラゾパリブがあり、BRCA変異を持つTNBC患者に対しては、これらの薬剤が有効であることが証明されています。これにより、BRCA変異を有する患者には新たな治療オプションが提供されることとなりました。

3. 抗体薬物複合体（ADC）の開発

ADCは抗体と化学療法薬を結合させた薬剤で、がん細胞に特異的に結合し、細胞内に薬剤を直接送り込むことができます。最近では、サシツズマブ・ゴビテカンがTNBCに対して承認され、化学療法に抵抗性を示す患者にも効果があることが確認されています。この薬剤は、トロポ2と呼ばれるタンパク質に結合し、がん細胞内に直接薬物を送ることで、正常な細胞への影響を最小限に抑えつつ、腫瘍細胞の殺傷効果を高めています。

4. 次世代シーケンシング（NGS）による個別化医療の推進

次世代シーケンシング技術の進展により、がんの遺伝子プロファイリングがより詳細に行えるようになりました。TNBCは遺伝子異常の多様性が高いため、患者ごとに異なる遺伝子変異をターゲットとした個別化医療が注目されています。これにより、例えばPI3K、AKT、mTOR経路などのシグナル伝達経路に異常がある患者に対して、それぞれに適した分子標的治療薬を選択することが可能になり、治療効果の向上が期待されています。

5. 腫瘍微小環境の標的化

TNBCは周囲の腫瘍微小環境（TME）が腫瘍の進行や治療抵抗性に深く関わっていることが明らかになっています。最近の研究では、TMEを標的とするアプローチが検討されています。例えば、腫瘍を取り巻く免疫細胞や線維芽細胞、血管などに働きかけ、がん細胞の成長を抑制する方法が試みられています。TMEの調節により、免疫療法や他の治療法の効果が向上する可能性が示唆されています。

6. 新規バイオマーカーの探索

TNBCにおけるバイオマーカーの探索も進展しています。従来のホルモン受容体やHER2のような標準的なバイオマーカーが存在しないため、治療効果や予後を予測するための新しい指標が求められています。最新の研究では、CTCs（循環腫瘍細胞）やcfDNA（血漿中循環腫瘍DNA）といった、血液中の分子を用いたモニタリング方法が開発されています。これにより、非侵襲的に患者の状態を追跡し、治療効果をリアルタイムで評価することが可能になります。

7. 化学療法の最適化と新規薬剤

TNBCの標準治療には、依然として化学療法が主要な位置を占めていますが、新規薬剤の導入や既存の薬剤の組み合わせによる治療効果の向上が試みられています。特に、プラチナ製剤を含むレジメンがTNBC患者に対して有効であることが示されています。また、カペシタビンなどの経口薬を用いた術後補助療法が、再発リスクの高い患者に対して有望であることも報告されています。

8. メタボリズム経路の標的化

TNBCは他の乳がんタイプと比較して代謝の異常が多いことが知られており、これを標的とした治療法の研究が進んでいます。例えば、乳酸の生成を抑えることで腫瘍の成長を阻害する方法や、脂質代謝を標的とした治療が注目されています。これらのアプローチは、がん細胞のエネルギー供給を遮断することで、増殖を抑制することを目指しています。

9. 将来的な展望と課題

トリプルネガティブ乳がんに対する治療法は、免疫療法、PARP阻害剤、ADC、代謝経路の標的化など、さまざまなアプローチが急速に進展しています。しかし、これらの治療法には課題も存在し、例えば、治療反応を予測するための確立されたバイオマーカーの欠如や、治療費用の高さなどが挙げられます。また、TNBCは異種性が高く、患者ごとの遺伝的背景や腫瘍の特徴が異なるため、今後は個別化医療のさらなる進展が必要です。

まとめ

トリプルネガティブ乳がんは予後が悪く治療が難しい乳がんの一つですが、最新の研究により、免疫療法やPARP阻害剤、抗体薬物複合体などの新たな治療法が開発されつつあります。特に、患者ごとの腫瘍の特徴に基づいた個別化医療のアプローチが今後の治療の鍵となるでしょう。加えて、腫瘍微小環境や代謝経路への働きかけも重要な研究分野として注目されています。引き続き、TNBCの生物学的特性に対する理解を深め、新たな治療法の開発と臨床応用が求められます。