トリプルネガティブ乳癌（TNBC）特徴について教えてください

1. ホルモン受容体の欠如

TNBCは、エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、およびHER2タンパク質のいずれも発現していないため「トリプルネガティブ」と呼ばれます。これにより、ホルモン療法やHER2に対する標的療法が効果を示さず、他の乳癌タイプとは異なる治療が必要です。

2. 進行の速さ

TNBCは一般的に増殖が早く、診断時には進行していることが多いため、他の乳癌に比べて悪性度が高いとされています。また、早期に転移するリスクがあり、再発率も比較的高いです。

3. 予後の厳しさ

TNBCは再発率が高く、特に治療後5年以内の再発リスクが他のタイプの乳癌より高いです。ただし、化学療法には比較的感受性があるため、早期発見と適切な治療により予後を改善することができます。

4. 若年女性に多い

TNBCは他の乳癌に比べて、若年女性（40歳以下）に発症しやすい特徴があります。また、アフリカ系やヒスパニック系の女性に多く見られます。

5. BRCA1遺伝子との関連

TNBCは、特にBRCA1遺伝子変異を持つ患者に多く発症します。この変異を持つ女性はTNBCのリスクが高く、遺伝的要因が重要な役割を果たしています​

6. 治療の選択肢

TNBCはホルモン療法やHER2ターゲット療法が使えないため、主に化学療法が治療の中心となります。近年では、免疫療法（ペンブロリズマブなど）や抗体薬物複合体（ADC）といった新しい治療法が進行期や再発リスクの高いTNBCに対して効果を示しています​

まとめ

トリプルネガティブ乳癌は、特定の受容体の欠如や悪性度の高さ、若年女性への発症が多いことが特徴です。治療の選択肢が限られているため、新しい治療法の研究が活発に行われており、今後も予後改善が期待されています。

トリプルネガティブ乳癌の周術期（手術前後の）の薬物療法について教えてください

トリプルネガティブ乳癌（TNBC）の周術期（手術前後）の薬物療法は、主に化学療法と免疫療法が中心となりますが、近年では新しい治療選択肢も登場しています。以下に主な治療法を説明します。

1. ネオアジュバント療法（手術前の治療）

手術前に行われる化学療法や免疫療法で、腫瘍を縮小し手術の成功率を高めることが目的です。

• 化学療法：TNBCでは、一般的にアンスラサイクリン系やタキサン系の化学療法が標準治療とされています。これにより、手術前に腫瘍を縮小させることが期待されます。
• 免疫療法：近年、ペンブロリズマブ（抗PD-1抗体）が化学療法と併用されるケースが増えています。KEYNOTE-522試験によると、ペンブロリズマブを化学療法と組み合わせた治療は、早期TNBCの病理学的完全奏効率（腫瘍の消失率）を改善し、予後の向上に寄与すると報告されています​

アジュバント療法（手術後の治療）

手術後に行われる薬物療法は、再発リスクを低減する目的で実施されます。

• アジュバント化学療法：手術後の再発予防のために、化学療法が行われることが一般的です。特に再発リスクの高い場合には、複数の薬剤を併用することが推奨されます。
• 免疫療法のアジュバント使用：ペンブロリズマブのような免疫療法が手術後も続けられることがあり、これによって免疫系を刺激し、がん細胞の再発を防ぐ効果が期待されています​

3. 抗体薬物複合体（ADC）

進行したTNBCや再発リスクが高い場合には、サシツズマブ・ゴビテカンのような抗体薬物複合体（ADC）が使用されることもあります（日本未承認）。この薬剤は、腫瘍細胞を特異的に攻撃するため、副作用が比較的少なく、かつ強力な抗腫瘍効果が期待されます​

治療の選択肢

TNBCの周術期治療では、患者の腫瘍の特徴や個別のリスク要因に基づいて、治療の組み合わせが決定されます。今後は、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）のようなバイオマーカーを用いた個別化医療がさらに進展し、より適切な治療法の選択が可能になると期待されています​

これらの治療戦略により、TNBC患者の予後が改善されることが期待されていますが、治療の副作用や患者ごとの反応に応じた慎重な治療計画が必要です。

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Q: トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の最新の術前・術後化学療法について教えてください

A:　国際的に最も参照されている治療ガイドラインの一つであるNCCNガイドラインによれば、HER2陰性乳がんの望ましい治療法として以下が記載されています。

■Dose-dense AC →2週毎パクリタキセル

■Dose-dense AC →毎週パクリタキセル

■TC（ドセタキセル＋シクロホスファミド）

■もしgermline BRCA1/2に変異があればオラパリブ（日本は2022年秋に認可？）の適応

■高リスクのTNBC　術前キートルーダ＋カルボプラチン＋パクリタキセル→術前キートルーダ＋AC（またはEC）→術後キートルーダ（日本は2022年秋に認可？）

■TNBCで術前療法ACTベースの化学療法で腫瘍の遺残あり→ゼローダ内服を追加

比較的低リスクのTNBCにはTC療法ｘ４サイクル、再発の中リスク以上のTNBCにはDose-dense AC →毎週パクリタキセル（2週毎パクリタキセル）が現在用いられており、2022年秋以降にキートルーダ、オラパリブが周術期乳がんに承認（保険適応）されれば、これらが治療に組み込まれることになると思います。現在（2022年4月）に治療を始めた方には、術後の補助療法の段階で、これらの治療が追加されるかもしれません。

Q: トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の特徴、共通点について教えてください

A:トリプルネガティブ乳がんの3つの共通点について

１）トリプルネガティブ乳がんは、他のタイプの乳がんに比べて進行が速く、予後が悪いと考えられています。これは、トリプルネガティブ乳がんを治療する標的薬が少ないことも大きく関与しています。トリプルネガティブ乳がんは、乳房以外にも広がりやすく、治療後に再発する可能性が高いことがこれまでの研究で示されています。

２）また、他のタイプの乳がんよりも悪性度（グレード）が高い傾向にあります。グレードが高いほど、がん細胞の外観や増殖パターンが、正常で健康な乳腺細胞に似ていないことを意味します。トリプルネガティブ乳がんのグレードは、多くの場合３段階のうちのグレード3です。
３）また、”基底細胞様 “と呼ばれる細胞タイプであることが多いことが知られています。”基底細胞様 “とは、乳管に並ぶ基底細胞に似た細胞であることを意味します。基底細胞様乳がんは、トリプルネガティブ乳がんと同様に、より攻撃的で悪性度の高いがんになる傾向があります。基底細胞様乳がんの多くがトリプルネガティブであり、トリプルネガティブ乳がんの多くが基底細胞様乳がんです。

Q: 私はトリプルネガティブ乳がん（TNBC）と診断され、1人の医師からは用量の多い化学療法を勧められ、もう1人の医師からはACと呼ばれるレジメンで治療可能との説明を受けました。このため少し混乱しています。先生の病院では、どのような治療が推奨されていますか？また、ステージⅡの乳がんの治療に用量の多い化学療法は有効でしょうか？

A: 一般的にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）と呼ばれるHER2陰性、ER陰性、PR陰性の乳がん患者さんの場合（2021年現在）化学療法が全身治療の中心となります。このタイプの乳がんに対する理解を深め、よりターゲットを絞った他の治療法を研究することは、この分野の多くの人々にとって最優先事項です。ステージⅡのTNBC患者で、心臓やその他の深刻な健康問題がない場合、高用量設定されたドキソルビシン/シクロホスファミド（2週毎）にパクリタキセルを投与するレジメン、すなわちddAC-Tが標準的な治療法です。あなたの状況や選択肢について、担当医とよく話し合うことが重要です。

Q: 他の乳がんといろいろな面で違うと伺いました。何か再発のパターンに特徴があるのでしょうか？

トリプルネガティブ乳がんは、独特の病理学的、分子生物学的、臨床的な特徴を持つ乳がんです。人種の面では若い黒人女性に多く発症し、再発までの期間が短いことが知られています。転移・再発の部位としては、肺が最も多く、次いで脳、骨、肝臓の順で転移が多いと言われています。適切な局所治療がされていれば、領域リンパ節の再発は比較的少ないと言われています。

Q: トリプルネガティブ乳がんについていろいろ教えてください（雑学的な知識で構いません）

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）とは、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体の発現も、ヒト上皮成長因子受容体（HER）の過剰発現や増幅も認められない乳がんで、乳がんの約15％を占めます。TNBCは、疾患経過の早期に転移することが多く、予後の悪い内臓や中枢神経系への転移が発生しやすい傾向にあります。BRCA遺伝子の病的変異はTNBC患者の約20％に認められます。TNBCは、アジア人や非ヒスパニック系の白人女性よりも、黒人やヒスパニック系の女性に多く発症していることが知られています。

遺伝子発現解析を用いて、腫瘍に特異的な4つのTNBCサブタイプが同定されています。すなわち、2つの基底様サブタイプ（BL1、BL2）、腫瘍浸潤リンパ球と腫瘍関連間葉系細胞を特徴とするサブタイプ（M）、アンドロゲン受容体（LAR）を介して制御されていると考えられるルミナルサブタイプです。中でもBL1-TNBCが最も多く、TNBC患者の約35％を占めます。これらのTNBCサブタイプは、診断時の年齢、悪性度、局所および遠隔の病勢進行、病理組織学的所見の違いに加えて、利用可能な治療法への反応にも関連しています。例えば、BL1サブタイプの患者さんは、BL2サブタイプやLARサブタイプの患者さんと比較して、同様のネオアジュバント化学療法による病理学的完全奏効率が高いことが示されています。LAR-TNBCサブタイプは、4つのサブタイプの中で最も少ないサブタイプですが、診断時に閉経後であった女性TNBC患者に最も多く見られます。

Atezolizumabとnab-パクリタキセルの併用療法は、腫瘍がPD-L1を発現している切除不能な局所進行性または転移性TNBC患者に使用することができます。サシツズマブ・ゴビテカンは、転移性疾患に対して2種類以上の前治療を受けたことのある患者の転移性TNBCの治療に適応されます。BRCA遺伝子変異を有する転移性TNBC患者は、ドセタキセルよりもカルボプラチンを用いた治療に反応する可能性が高いという研究結果が示されています。PARP阻害剤は、BRCA遺伝子変異を有する進行性TNBC患者において明確な効果を示します。

早期で切除可能なTNBCや化学療法に感受性の高い他の乳癌の患者には、ネオアジュバントアプローチが望ましいと考えられています。術前化学療法にカルボプラチンを追加することで、早期TNBC患者の病理学的完全奏効を改善することが示されています。しかし、アジュバントにおけるTNBCへの白金製剤（シスプラチンおよびカルボプラチン）の使用に関するデータは不足しており、したがって、この設定では白金製剤を推奨することはできません。白金製剤は、生殖細胞系BRCA 1/2遺伝子変異を有する再発またはステージIVのTNBC患者の治療に推奨されます。再発のファーストライン治療で免疫チェックポイント阻害剤と化学療法を併用すると、高い奏効率が得られます。