PARP阻害薬ニラパリブと経口HSP90阻害薬ピミテスピブの併用療法は、固形癌（特に乳癌や卵巣癌など）に対する治療において新たな治療戦略として注目されています。この併用療法の根拠は、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）とHSP90（ヒートショックプロテイン90）がそれぞれ異なるメカニズムで癌細胞の生存を支援していることにあります。

1. ニラパリブの作用機序と治療効果

PARP阻害薬であるニラパリブは、DNA損傷の修復に関与するPARP酵素を抑制します。通常、DNAが損傷するとPARPが修復に働きますが、ニラパリブによりPARPが阻害されることでDNA修復が妨げられます。その結果、DNA損傷が蓄積し、最終的にアポトーシス（細胞死）が誘導されます。特に、BRCA1やBRCA2遺伝子に変異を持つ細胞では、他の修復経路も損なわれているため、PARP阻害が非常に効果的です。このことから、ニラパリブはBRCA変異を有する卵巣癌や乳癌の治療に使用されており、再発リスクの軽減が示されています。

2. HSP90阻害薬ピミテスピブの作用機序

HSP90は、癌細胞の成長と生存に関わる多くのクライアントタンパク質の安定化をサポートしています。具体的には、HSP90は多くのオンコプロテイン（癌を引き起こすタンパク質）を安定化させ、彼らが効果的に機能するのを助けています。ピミテスピブはHSP90を阻害することで、これらのオンコプロテインの分解を誘導し、結果として癌細胞の成長や生存が抑制されます。さらに、HSP90の阻害はストレス応答経路を撹乱し、癌細胞にとって有害な環境を作り出すことから、抗腫瘍効果が期待されます。

3. ニラパリブとピミテスピブの併用のシナジー効果

PARPとHSP90は、それぞれ異なるメカニズムで癌細胞の生存を助けており、これらを同時に阻害することで相乗効果が得られる可能性があります。まず、HSP90阻害は、DNA修復に関わるいくつかのタンパク質の安定性を低下させることが知られています。これにより、PARP阻害が引き起こすDNA損傷の蓄積がさらに増加し、細胞死が効率的に促進されると考えられています。

特に、HSP90の阻害によってBRCA変異を持たない腫瘍細胞でもDNA修復が不安定化する可能性が示唆されており、これによりPARP阻害薬の適用範囲が拡大する可能性があります。つまり、BRCA変異がない患者でも、ピミテスピブの併用によりニラパリブの効果が得られる可能性があり、治療選択肢の幅が広がることが期待されています。

4. 臨床試験と安全性

現在、ニラパリブとピミテスピブの併用療法に関する臨床試験が進行中であり、その有効性と安全性が評価されています。これまでの試験結果からは、併用により単剤よりも高い抗腫瘍効果が期待できることが示唆されていますが、副作用の発現頻度やその管理も課題となっています。具体的な副作用としては、骨髄抑制、消化器症状（吐き気、下痢など）、および肝機能異常などが報告されており、これらの症状のモニタリングと適切な管理が必要です。

5. 臨床的意義と将来展望

ニラパリブとピミテスピブの併用療法は、固形癌に対する治療オプションの一つとして有望視されています。特に、PARP阻害薬が効きにくい患者層に対してもHSP90阻害薬の併用が効果をもたらす可能性があり、個別化医療の実現に向けた重要な一歩と考えられます。今後のさらなる臨床研究により、最適な投与スケジュールや適応患者の選別が進み、実際の臨床現場においてより広く活用されることが期待されています。

ニラパリブとピミテスピブの併用療法は、異なるメカニズムで癌細胞に作用する治療薬の組み合わせによる相乗効果を狙ったものであり、固形癌に対する新たな治療オプションとして注目されるでしょう。